RAPID66

RAPID: Randomized Pharmacophore Identification for Drug Design

Farmakofor adalah susunan geometris yang penting dari suatu atom atau gugus fungsi yang diperlukan untuk menghasilkan respon biologis tertentu sehingga dapat dikatakan bahwa farmakofor merupakan bagian penting dari suatu obat. Farmakofor bekerja dengan cara berikatan dengan molekul ligan untuk berinteraksi dengan target reseptor di tempat pengikatan tertentu (Droret et al., 2009)

Fungsi farmakofor:

1. Mendifinisikan gugus penting yang berikatan dengan reseptor

2. Menentukan struktur 3 dimensi dari suatu molekul

3. Untuk mengetahui komformasi aktif

4. Penting untuk desain Obat

5. Penting untuk menemukan obat baru 

    Aktivitas obat, atau aktivitas farmakophorik, diperoleh melalui pengenalan molekuler dan pengikatan satu molekul (ligan) ke kantong yang lain, biasanya lebih besar, molekul (reseptor).  Asumsi ini didukung oleh hasil eksperimen yang menunjukkan molekul dengan komplementaritas  geometrik dan kimia dalam konformasi yang mengikat ketika struktur tiga dimensi dari reseptor diketahui, metode docking mengeksploitasi informasi geometrik dan kimia yang tersedia. Namun, struktur  geometrik relatif  dan  molekul  diperoleh melalui kristalografi sinar-X atau teknik NMR.  Dalam upaya untuk mengembangkan obat-obatan farmasi untuk reseptor yang strukturnya tidak diketahui, mulai  dengan  kumpulan  ligan yang telah di eksperimental dan berinteraksi dengan reseptor.  Dengan  memeriksa  sifat-sifat  kimia dan bentuk-bentuk dari ligan-ligan, dan mencoba mengidentifikasi satu set fitur yang  tertanam dan  terkandung dalam beberapa konformasi aktif dari masing-masing (atau sebagian besar) ligan. Ini disebut farmakofor dan dianggap  bertanggung  jawab atas aktivitas obat yang diamati. Fitur farmakofor berinteraksi dengan fitur  reseptor, sementara sisa ligan bertindak sebagai perancah. Setelah farmakofora telah diisolasi, itu dapat digunakan untuk lebih meningkatkan aktivitas obat farmasi.

Untuk mengidentifikasi suatu farmakopor dapat menggunakan sebuah  prototipe sistem perangkat lunak yang terintegrasi yang disebut RAPID (Randomized  Pharmacophore Identification for Drug design)  untuk mengatasi masalah identifikasi farmakofora.

a.  Gambaran RAPID

RAPID mencoba mengidentifikasi invariants geometrik di antara kumpulan ligan kecil seperti molekul yang ditunjukkan pada Gambar. 1. Molekul ini disebut 1TMN dan merupakan inhibitor thermolysin. Gambar. L (a) menunjukkan model  pengisian ruang 1TMN, dengan menggambar bola Van der Walls di sekitaran setiap pusat atom. Gambar. L (b ) menunjukkan model tongkat yang sesuai di mana hanya ikatan kimia yang ditarik. Derajat kebebasan ligan meliputi panjang ikatan, sudut ikatan (sudut antara dua ikatan berurutan), dan sudut dihedral atau torsional (sudut yang dibentuk oleh pertama dan ketiga dari tiga ikatan berurutan, dilihat sepanjang sumbu ikatan kedua). Dalam praktiknya, hanya derajat kebebasan torsional yang dipertimbangkan karena ini adalah yang menunjukkan variasi besar dalam nilainya. Gambar. 1 (c) menunjukkan konformasi ITMN dari Gambar. L (a) sebagai satu set poin. Titik-titik ini dapat mewakili pusat atom atau kelompok atom yang diagregasi ke satu titik yang memiliki fitur yang sama untuk semua atom ini (misalnya, cincin benzena kaku).

Dalam  RAPID,  identifikasi invarian geometrik dalam kumpulan ligan fleksibel dilambangkan dengan M = {Ml, M2, ..., MN}  diperlakukan sebagai proses dua tahap mengatasi dua masalah atau strategi dari rapid berikut:

Soal1(Pencarian Konformasi) Dengan koleksi ligan M = {M1, M2, ... Mn}, derajat kebebasan untuk masing-masing, dan fungsi energi E, temukan untuk setiap Mi serangkaian konformasi C (Mi) = {Ci1, Ci2, ..., Ciki}, sehingga E (Cij) <= THRESHOLD dan d (Cij, Cil)> TOLERANCE untuk l! = J dan 1 <= j, l <= ki, di mana THRESHOLD dan TOLERANCE adalah pra nilai yang ditentukan dan d (.,.) adalah fungsi jarak

Soal2(Invarian Identification) Mengingat koleksi ligan M = {M1, M2, ... M  n}, di mana setiap Mi memiliki seperangkat konformasi C (Mi) = {Ci1, Ci2, ..., Ciki}, menentukan satu set berlabel poin S dalam R3 dengan properti bahwa untuk semua i E {1, ..., N} ada beberapa Cij EC (Mi) sehingga S adalah kongruen untuk beberapa bagian dari Cij. Sebuah solusi S, jika ada, disebut invarian dari M.

            Input mungkin mengandung ligan yang tidak mengandung farmakofora. Ini mengharuskan kita untuk mempertimbangkan relaksasi Soal 2, di mana kebutuhan invarian geometris hanya hadir dalam konformasi beberapa K molekul N. Meskipun pada tahap ini dua modul RAPID bekerja secara independen.

DAFTAR PUSTAKA

Dror, O., Schneidman-Duhovny, D., Inbar, Y et al. 2009. A Novel Approach for Efficient Pharmacophore-based Virtual Screening: Method and Applications. J Chem Inf Model; 49(10): 2333–2343.
Finn P.W., L.E. Kavraki, J.-C. Latombe, et al. 1998. RAPID: Randomized Pharmacophore Identification For Drug Design. Computational Geometry. (10). 263-268

1.   Kenapa dilakukannya identifikasi farmakopor?
2. .Didalam permasalahan diatas ada terdapat konformasibagaimana pencarian konformasi?
3.   Apa yang dimaksud dengan 2 modul/masalah RAPID?